Sebastiano Ghezzi nasce a Comunanza nella seconda parte del Cinquecento. Inizia già molto giovane ad intraprendere le attività legate al mondo dell'arte. Appare verosimile la sua collaborazione con il De Magristris, uno dei maggiori artisti legati al territorio piceno, come documentato a Comunanza nella chiesa della Madonna del Ponte, oggi distrutta, dove il Ghezzi lavorò a più riprese negli anni del Seicento.
Suo figlio Giuseppe, artista di fama, definì il genitore come un artista poliedrico che si interessava di pittura, alla scultura lignea, all'architettura, all'ingegneria e al restauro.
Le prime opere di Sebastiano, oltre che nel suo paese natale con l'altare maggiore della chiesa di San Francesco, furono a Montalto delle Marche, all'epoca importante sede vescovile, dove dipinse un' adorazione dei Magi. Successivamente ottenne molti lavori ad Ascoli dove, tra il 1612-1613, nella chiesa di Santa Maria delle Grazie, firmò una "Traslazione della Santa Casa". Fu presente anche in altri luoghi sacri, ma purtroppo le opere andarono distrutte nel corso dei secoli.
La sua attività artistica continuò ad essere molto richiesta anche nella zona del fermano, tanto che dipinse un' "Assunzione della Vergine", nella chiesa dei Santi Lorenzo Silvestro e Ruffino a Massa Fermana.
Nel 1624 Eleonora Alvitreti commissionò al Ghezzi la decorazione a stucco della cappella dell'Annunziata, in Santa Maria della Carità, che più tardi accoglierà una pala del celebre Guido Reni.
La sua carriera si arricchirà di un altro prestigioso incarico, infatti il papa Urbano VIII lo nominò Revisore delle fortezze ecclesiastiche nel 1627, e Sebastiano si trasferì per qualche anno in Portogallo, dove, grazie ai suoi servizi nel campo dell'architettura militare, fu insignito del titolo di Cavaliere della Croce.
Tornò in Italia e continuò la sua opera come artista; venne chiamato dal Cardinale Francesco Barberini per i lavori di rinnovamento della Collegiata di Santa Vittoria in Matenano dove, nel 1635, dipinse "La Predicazione del Battista".
Tra le sue principali influenze vi sono gli artisti bolognesi di quel periodo storico, e il suo punto di riferimento fu sicuramente Agostino Carracci.
Sebastiano si spense nella sua Comunanza nel marzo del 1647.